Mạng lưới đường bộ từng bước được quy hoạch, nâng cấp, xây mới theo dạng "ô bàn cờ", bao gồm các trục dọc, ngang và hệ thống đường vành đai liên kết với nhau một cách hợp lý. Nhiều trục quốc lộ đã và đang được nâng cấp, xây mới, trong đó đáng kể có dự án mở rộng quốc lộ 1A đoạn Trung Lương - Cần Thơ; xây dựng đường cao tốc TP Hồ Chí Minh - Trung Lương; tuyến đường nam sông Hậu, tuyến Quản Lộ - Phụng Hiệp... Nhiều cầu lớn vượt sông trên quốc lộ 1A đã được đầu tư, xây mới như cầu Mỹ Thuận vượt sông Tiền, cầu Cần Thơ vượt sông Hậu, cầu Rạch Miễu nối Tiền Giang với đất dừa Bến Tre,... Những cây cầu này xóa đi cảnh chen chúc lộn xộn, mất thời  gian, thiếu an toàn tại các bến phà vốn tồn tại hàng thế kỷ nay, đồng thời trở thành điểm tham quan thu hút khách du lịch bởi quy mô và kiến trúc đẹp, hiện đại. Ðến nay những "anh hai lúa" có thể thỏa mãn ước mơ được đi trên những máy bay hiện đại, ngắm nhìn những cánh đồng thẳng cánh cò bay. Ðó cũng là nhờ việc quan tâm đầu tư, quy hoạch  các sân bay trong vùng trên nguyên tắc bảo đảm kết nối vùng với các sân bay quốc tế và phân bố đều trong khu vực, nhất là các tỉnh nằm trong vùng kinh tế trọng điểm Đồng bằng sông Cửu Long. Cùng với việc nâng cấp một số hạng mục các cảng hàng không Rạch Giá, Cà Mau, Phú Quốc,... sân bay quốc tế Cần Thơ đã hoàn thành với sức chứa 2,5 triệu hành khách/năm và có thể khai thác được các loại máy bay lớn như B747, B777. Hiện Cảng hàng không quốc tế Phú Quốc mới giai đoạn I đang được thi công, sau khi hoàn thành sẽ thuận lợi hơn cho người dân trên đảo gần với đất liền và thu hút nhiều khách trong và ngoài nước đến với đảo xa. Cùng với đường bộ, đường hàng không, hệ thống đường sông Đồng bằng sông Cửu Long đã và đang được đầu tư nâng cấp một cách đáng kể, nhất là các tuyến sông chính, kết hợp với hệ thống đường thủy do các địa phương quản lý đã góp phần nâng cao khả năng kết nối khu vực với các cảng sông, biển. Từ TP Hồ Chí Minh, bằng phương tiện thủy, hàng hóa và hành khách có thể đi qua Ðồng Tháp Mười và Tứ giác Long Xuyên đến Hà Tiên, Cà Mau... Nông sản hàng hóa vùng Đồng bằng sông Cửu Long sẽ đến nhanh hơn với các trung tâm kinh tế lớn của cả nước.

Cầu Cần Thơ là cầu dây văng bắt ngang qua sông Hậu, được hoàn thành vào ngày 12 tháng 4 năm 2010. Trước đó 3 năm, một tai nạn lúc xây dựng làm 55 người chết và làm bị thương hơn 100 người. Cầu được xây dựng để thay thế cho phà và kết nối quốc lộ 1A. Cầu Cần Thơ bắt ngang qua tỉnh Vĩnh Long và thành phố Cần Thơ. Chi phí xây dựng ước tính là 4.842 tỷ đồng (khoảng 342,6 triệu đô la Mỹ), và là cây cầu đắt nhất Việt Nam lúc mới hoàn thành.[41]

[42]

Ngoài ra, còn các cầu lớn như cầu Hàm Luông, cầu Cổ Chiên, cầu Cao Lãnh, cầu Vàm Cống,...